HPAPI-Anlagen als integriertes System planen

OEL und OEB als Grundlage

Der OEL-Wert (Occupational Exposure Limit) beschreibt die maximal zulässige Wirkstoffkonzentration, der ein Mitarbeiter ausgesetzt sein darf, ohne gesundheitliche Schäden zu riskieren. Dieser Grenzwert kann sich entweder auf eine maximale Konzentration in der Luft oder auf eine kumulierte Exposition während einer Arbeitsschicht beziehen.

Sind solche Grenzwerte noch nicht bekannt – etwa in frühen Entwicklungsphasen oder bei personalisierten Therapien – wird häufig eine Einordnung über sogenannte OEB-Klassen vorgenommen. Diese „Occupational Exposure Bands“ beschreiben die Toxizität eines Wirkstoffs typischerweise auf einer Skala von 1 bis 5 oder 1 bis 6. Höhere Klassen stehen für ein erhöhtes Risiko und erfordern entsprechend strengere Containment-Maßnahmen.

Die Klassifizierung bildet damit die Grundlage für die technische Auslegung der gesamten Anlage – vom Isolator über die Abfülllinie bis zur Gefriertrocknung.

Systemintegration bietet Sicherheit

Ein zentrales Prinzip bei HPAPI-Anlagen ist die vollständige Integration aller Prozesse. Fill-and-Finish-Systeme, Isolatoren und Gefriertrockner müssen als zusammenhängendes Gesamtsystem entwickelt werden.

Der Grund: In der Verarbeitungskette dürfen zu keinem Zeitpunkt Lücken im Containment entstehen. Änderungen an einzelnen Anlagenkomponenten können unmittelbare Auswirkungen auf andere Bereiche haben. Wird beispielsweise ein Isolator modifiziert, kann dies das Design der Füllmaschine oder der Beladeeinheit eines Gefriertrockners beeinflussen.

Darüber hinaus greifen viele sicherheitsrelevante Funktionen über mehrere Gewerke hinweg. Ein Beispiel ist das Washdown-System, das sowohl Transportbereiche der Abfüllmaschine als auch Komponenten des Isolators mit WFI reinigt, um Wirkstoffpartikel zu entfernen.

Simulationen für das Anlagendesign

Um die komplexen Wechselwirkungen innerhalb einer HPAPI-Anlage besser zu verstehen, kommen zunehmend Simulationen zum Einsatz. Diese betreffen insbesondere drei Bereiche: Luftströmungen im Isolator, Bio-Dekontaminationsprozesse sowie Washdown-Systeme.

Strömungssimulationen ermöglichen es, den Laminar Flow gemäß GMP-Anforderungen optimal zu gestalten. Einbauten und Maschinenkomponenten werden dabei bereits in der digitalen Modellierung berücksichtigt. Auf diese Weise lassen sich potenzielle Störkonturen identifizieren und kritische Bereiche frühzeitig optimieren.

Auch Aerosole, die beim Dosieren entstehen können, lassen sich durch Simulationen reduzieren. Dazu werden beispielsweise Füllnadeldesign, Füllparameter und Luftströmungen analysiert. Gleichzeitig können die optimale Platzierung von H₂O₂-Düsen für Dekontaminationsprozesse oder mögliche „Blackspots“ im Washdown bereits vor der Fertigung erkannt werden.

Schutzmechanismus Druckkaskaden

Ein zentrales Element des Containment-Konzepts in HPAPI-Anlagen sind Druckkaskaden. Über gezielt definierte Druckzonen wird verhindert, dass Wirkstoffpartikel unkontrolliert aus sensiblen Prozessbereichen austreten. Die verschiedenen Anlagensegmente sind häufig über sogenannte „Mouseholes“ miteinander verbunden. Dadurch können Luftströmungen gezielt gesteuert werden. Aerosole aus dem Füllbereich bleiben so zunächst im isolierten Prozessraum, während mögliche Partikel in nachgelagerten Zonen kontrolliert in Richtung Außenwaschmaschine geführt werden.

Diese abgestimmten Druckverhältnisse schützen nicht nur das Bedienpersonal, sondern auch das aseptische Produkt vor Kontamination aus dem Reinraum.

Schnittstellen und Sicherheit

Mit steigender Anlagenkomplexität nimmt auch die Zahl der Schnittstellen zu – mechanisch, elektronisch und softwareseitig. Besonders bei HPAPI-Anlagen ist deren Abstimmung entscheidend, um einen sicheren Betrieb zu gewährleisten.

Neben der Prozessintegration spielen auch Havariekonzepte eine wichtige Rolle. Diese definieren beispielsweise, wie eine Anlage auf Not-Aus-Situationen oder unerwartete Prozessabweichungen reagiert. Ventilstellungen, Druckverhältnisse oder Maschinenstillstände müssen dabei exakt aufeinander abgestimmt sein. Solche Szenarien werden häufig in HAZOP-Studien analysiert, um potenzielle Risiken frühzeitig zu identifizieren und geeignete Maßnahmen festzulegen.

Integrierte Tests vor Auslieferung

Ein weiterer wichtiger Baustein bei komplexen HPAPI-Projekten ist die umfassende Vorabprüfung der Anlage. Beim sogenannten integrated Factory Acceptance Test (iFAT) wird das komplette System bereits beim Anlagenhersteller aufgebaut, getestet und qualifiziert. Dabei werden Isolatoren, Abfüllsysteme und – sofern vorhanden – Gefriertrockner gemeinsam in Betrieb genommen. Neben funktionalen Tests gehören beispielsweise auch Dichtigkeitsprüfungen zum Programm. Bei hochaktiven Wirkstoffen können Leckraten von nur einem Prozent gefordert sein, um höchste Sicherheitsanforderungen zu erfüllen.

Durch diese umfassenden Tests wird ein Großteil der Qualifizierungsarbeit bereits vor der Installation beim Betreiber durchgeführt. Nach der Aufstellung im Reinraum müssen dann nur noch jene Schnittstellen erneut geprüft werden, die für den Transport getrennt wurden.

Weniger Koordinationsaufwand

Für pharmazeutische Unternehmen bringt ein integrierter Projektansatz mehrere Produktionsvorteile. Die Abstimmung zwischen verschiedenen Gewerken entfällt weitgehend, da Planung, Konstruktion und Integration zentral koordiniert werden. Betreiber haben damit einen zentralen Ansprechpartner für Projektmanagement und technische Verantwortung. Darüber hinaus reduziert ein integriertes Anlagenkonzept das Risiko späterer Anpassungen. Werden Systeme beispielsweise erst beim Betreiber miteinander verbunden, zeigt sich häufig erst dann, ob alle Komponenten tatsächlich harmonieren. Eine vollständig getestete Gesamtanlage kann hier entscheidende Vorteile bieten.

Wachsende Bedeutung von HPAPIs

Die Nachfrage nach Produktionslösungen für HPAPIs steigt, vor allem in der Onkologie sowie bei hochspezialisierten Therapien. Parallel wächst der Bedarf an Anlagen, die sowohl hohe Containment-Anforderungen erfüllen als auch flexibel unterschiedliche Produkte verarbeiten können.

Damit rückt die integrale Planung komplexer Produktionssysteme zunehmend in den Fokus. Denn gerade bei hochaktiven Wirkstoffen entscheidet ein durchgängiges Anlagenkonzept über Sicherheit, Effizienz und Wirtschaftlichkeit der Produktion.

Optima Pharma, Schwäbisch Hall

Halle 16, Stand F54

Autoren: Ramin Ramezani Jörg Rosenbaum Thorsten Meiser Matthias Aster

Director of Business Development bei Optima Pharma

Director Product Management bei Optima Pharma

Director Sales Turnkey bei Optima Pharma

Director Sales bei Optima Pharma Containment

Interpack:   Optima-Neuheiten

Im Rahmen der Interpack-Pressekonferenz, die bei der Optima Packaging Group stattfand, präsentierten Dr. Stefan König, CEO der Optima Packaging Group, und Dr. Johannes-Thomas Grobe, CEO Optima Pharma, die Neuheiten zur Interpack. Besucher der Messe können sich auf einen bunten Blumenstrauß an Innovationen freuen. Neben einer Turnkey-Abfülllösung mit Isolator für die Pharma- und Biotech-Industrie präsentiert Optima Pharma mit Lyo-Scale auch seine scalierbare Gefriertrocknungslösung für die Entwicklung von Rezeptparametern in kleinem Maßstab zur passgenauen Skalierung auf größere Anlagen. Aber nicht nur ganze Anlagen sind auf der Messe zu sehen: So zeigt das Unternehmen auch pfiffige Detaillösungen wie das automatisierte, vollintegrierte Reinraum-Monitoring und die lineare Stopfenzuführung. Darüber hinaus sind eine Reihe von smarten Lösungen auf der Messe: Der KI-Assistent ist ein digitaler Experte für das Troubleshooting. Mit dem digitalen Zwilling lassen sich Bewegungen und Prozesse in Echtzeit testen. Highlight ist das in die Fensterscheibe des Isolators integrierte OLED-Display, das zur Maschinensteuerung und zur Kommunikation mit dem KI-Assistenten benutzt werden kann.

Für den Kosmetik-Bereich zeigt Optima darüber hinaus die MLS und erstmals die größere Schwester für mehr Leistung, die SLS. Ebenfalls live auf der Interpack: die Herstellung faserbasierter Verpackungen, die auf den Optima-Maschinen mittlerweile kostenneutral produziert werden können. (br)