In der Herstellung fester Arzneiformen steht am Beginn nahezu jedes Prozesses die gezielte Konditionierung von Pulvern und Granulaten. Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung beeinflussen nicht nur Fließfähigkeit und Schüttdichte eines Feststoffs, sondern auch Lösungsgeschwindigkeit, Homogenität von Mischungen und die Komprimierbarkeit bei der anschließenden Tablettierung. Zerkleinerung – im pharmazeutischen Sprachgebrauch häufig als Mahlen oder Sieben bezeichnet – und die nachgelagerte Klassierung durch Siebung bilden daher eine unverzichtbare Einheit in der Prozesskette.
Obwohl beide Einheitsoperationen technologisch vergleichsweise etabliert sind, stellen GMP-Anforderungen, die Empfindlichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe sowie die zunehmende Komplexität moderner Formulierungen hohe Ansprüche an Maschinenwahl, Parameterführung und Prozesskontrolle. Ein fundiertes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen ist Voraussetzung für eine robuste, reproduzierbare Prozessauslegung.
Physikalische Grundlagen der Zerkleinerung
Zerkleinerung bezeichnet die mechanische Zerteilung eines Feststoffs in kleinere Partikel durch Einbringen von Energie, die lokal die Bindungskräfte im Feststoffgefüge übersteigt. Maßgeblich für den Bruchvorgang sind drei Beanspruchungsarten: Druck- und Stoßbeanspruchung (Kompression), Scherbeanspruchung sowie Prallbeanspruchung. Je nach Materialcharakteristik – spröde, duktil, elastisch – eignen sich unterschiedliche Beanspruchungsarten besser oder schlechter. Spröde Materialien wie viele anorganische Hilfsstoffe brechen bevorzugt unter Druck- und Prallbeanspruchung, während duktile organische Wirkstoffe häufig Scherung erfordern.
Die Energieeffizienz von Zerkleinerungsprozessen wird durch Mahlgesetze beschrieben. Das Bond-Gesetz, das Rittinger-Gesetz und das Kick-Gesetz setzen den spezifischen Energiebedarf in Beziehung zur Partikelgrößenänderung, wobei keines dieser Modelle universal gilt. Für grobe Zerkleinerung liefert das Kick-Gesetz brauchbare Näherungen, für feine Zermahlung das Rittinger-Gesetz. In der Praxis sind diese Modelle vor allem für die vergleichende Abschätzung des Energiebedarfs bei der Maßstabsübertragung relevant.
Thermische Belastung ist ein weiterer kritischer Faktor: Beim Mahlen wird ein erheblicher Teil der eingetragenen Energie in Wärme umgewandelt. Für temperatursensitive Wirkstoffe, für amorphe Materialien oder für Substanzen mit niedrigem Schmelzpunkt kann dies zu Stabilitätsproblemen, unerwünschter Rekristallisation oder Veränderungen der Polymorphie führen. Kryogenes Mahlen – das Mahlen unter Stickstoffatmosphäre bei sehr tiefen Temperaturen – ist in solchen Fällen eine etablierte Lösung.
