Die pharmazeutische Produktion steht seit Jahren unter dem Druck, Qualität nicht erst am fertigen Produkt nachzuweisen, sondern bereits während des Herstellprozesses sicherzustellen. Genau hier setzt Process Analytical Technology – kurz PAT – an. Der Begriff bezeichnet einen wissenschaftlichen Rahmen zur Entwicklung, Analyse und Steuerung von Herstellprozessen durch zeitnahe Messung kritischer Qualitäts- und Leistungsattribute von Rohstoffen, Zwischenprodukten und Prozessen. Die zugrunde liegende Philosophie: Qualität wird in das Produkt hineingeproduziert, nicht hineingeprüft.
Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA veröffentlichte bereits 2004 einen wegweisenden Leitfaden zur PAT, der seitdem als Grundlage für regulatorische Anforderungen weltweit gilt. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA sowie der ICH-Qualitätsleitfaden Q8 (Pharmaceutical Development), Q9 (Quality Risk Management) und Q10 (Pharmaceutical Quality System) haben diesen Ansatz in das GMP-Umfeld integriert. PAT ist damit heute keine optionale Zusatztechnologie, sondern ein anerkanntes Instrument zur Erfüllung regulatorischer Erwartungen an moderne Prozesssteuerung.
Kernkonzept: Kritische Qualitätsattribute und Prozessparameter
Ausgangspunkt jeder PAT-Strategie ist die Identifikation kritischer Qualitätsattribute (Critical Quality Attributes, CQA) sowie kritischer Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPP). CQAs beschreiben physikalische, chemische, biologische oder mikrobiologische Eigenschaften, die innerhalb definierter Grenzen liegen müssen, um die gewünschte Produktqualität sicherzustellen – etwa Wirkstoffgehalt, Partikelgröße, Feuchtegehalt oder Auflösungsverhalten. CPPs sind jene Prozessvariablen, deren Schwankungen einen direkten Einfluss auf CQAs haben.
Der sogenannte Design Space beschreibt den multidimensionalen Raum, innerhalb dessen Variationen dieser Parameter keine negativen Auswirkungen auf die Produktqualität haben. Arbeitet man innerhalb des validierten Design Space, gelten Anpassungen von Prozessparametern regulatorisch nicht zwingend als Änderung im Sinne einer Zulassungsänderung. Dies eröffnet erhebliche Flexibilitätspotenziale in der Produktion, setzt jedoch eine robuste wissenschaftliche Datenbasis voraus.
Messtechnische Methoden: Inline, Atline, Online und Offline
PAT-Messungen lassen sich nach ihrer Integration in den Prozess in vier Kategorien einteilen. Inline-Messungen erfolgen direkt im Produktstrom ohne Probenahme, in Echtzeit und ohne Unterbrechung des Prozesses – etwa Spektroskopiesonden, die in Mischbehälter, Granulatoren oder Wirbelschichtanlagen eingebaut sind. Online-Messungen leiten automatisch eine Teilmenge des Produktstroms aus und führen die Messung in einer Bypass-Schleife durch. Atline-Messungen entnehmen Proben, die unmittelbar neben der Anlage analysiert werden. Offline-Messungen schließlich erfolgen im klassischen Laborumfeld und liefern keine Echtzeitinformation.
