Abb. 1 Der Großteil der Arzneimittel wird in Form von Tabletten, Kapseln oder Pulver verabreicht
Arzneiträgerstoffe übernehmen spezielle Aufgaben bei Rezepturen und tragen erheblich zur Wirksamkeit eines Produktes bei. Sie sorgen unter anderem für den Zusammenhalt der Tabletten, steuern die Freisetzung der Wirkstoffe, unterstützen den Zerfall und beeinflussen die Absorption. National Starch entwickelte multifunktionelle Trägerstoffe, die allen regionalen Arzneimittelvorschriften entsprechen und daher weltweit eingesetzt werden können. Stärke ist ein häufig eingesetzter Arzneiträgerstoff für feste pharmazeutische Produkte. Neue Entwicklungen im Bereich der vorverkleisterten Stärken bieten innovative Lösungsansätze im Bereich der Tabletten sowie der Kapselformulierungen. Vorverkleisterte Stärken wie die multifunktionellen, hochreinen Stärketrägerstoffe der Uni-Pure Reihe von National Starch sind pharmazeutische Hilfsstoffe, die aus Stärke bestehen und vor der Trocknung in Anwesenheit von Wasser und/oder Hitze mechanisch behandelt wurden, um die Stärkekörnchen komplett oder teilweise aufzuschließen. Vorverkleisterte Stärken lassen sich gut verarbeiten und sind sehr leistungsfähig. Sie verbessern die Fließeigenschaften und die Verpressbarkeit und können als Bindemittel beim Tablettieren und beim Granulieren dienen.
Für schlecht komprimierbare Arzneimittel wie Acetaminophen ist die Feuchtgranulation die Methode der Wahl. Das Verfahren der Feuchtgranulation beginnt mit dem Benetzen und Anteigen des Pulvers, dem Sieben oder Mahlen, gefolgt von einem Trocknungsverfahren mit anschließendem Sieben und Verpressen. Durch die Granulation verbessern sich Fließfähigkeit, Pulverdichte, Homogenität, Presseigenschaften und Wirkstofffreisetzung. Außerdem resultiert bei der Herstellung eine geringere Staubentwicklung und das Erscheinungsbild der fertigen Tablette kann deutlich verbessert sein.
Bei Wirkstoffen, die von sich aus schon ein gutes Kompressionsverhalten aufweisen, kann direkt tablettiert werden. Beim Direkttablettieren werden die trockenen Zutaten zu einer homogenen Mischung verarbeitet und der Tablettenpresse zugeführt.
Die Hersteller von Tabletten profitieren von dem geringeren Arbeitsaufwand, der leichteren Verarbeitung und den guten Eigenschaften der Endprodukte.
Uni-Pure WG ist eine vollständig vorverkleisterte Maisstärke Ph.Eur.,USP/NF. Unter dem Mikroskop zeigt ihre Polymermatrix keine granulären Strukturen mehr. Aufgrund des besonderen Herstellungsverfahrens kann diese Stärke in kaltem Wasser quellen und entwickelt dabei starke Bindeeigenschaften. Sie dient zur Feuchtgranulierung von Pulvern zu Granulaten. Uni-Pure WG ist weißer als herkömmliche Stärken und im Gegensatz zu diesen geschmacksneutral. Zusätzlich verringert diese Stärke die Zerfallszeit von Tabletten und kann so zur optimalen Freisetzung der Wirkstoffe beitragen. National Starch hat Uni-Pure WG mit anderen marktüblichen Bindemitteln verglichen. Ziel dieser Untersuchung war die Beurteilung der Funktionalität und Tablettiereigenschaften der verschiedenen Bindemittel. Die Granulation erfolgte in einem Hobart-Mischer unter geringer Schereinwirkung. Darin wurden die vorgemischten Wirkstoffe, Lactose und das jeweilige Bindemittel zunächst 1 min gemischt, bevor jeweils in geringen Mengen Wasser zugegeben wurde. Das Pulver wurde so lange gemischt, bis die Granulation abgeschlossen war. Die Tablettierung der Pulvermischungen mit der zugesetzten Kieselsäure und dem Magnesiumstearat erfolgte auf einer vollinstrumentierten Piccola-10-Station-Rundläuferpresse. Ein Datenaufzeichnungssystem dokumentierte die Drücke während des Tablettierens. Anschließend wurden die Tabletten auf die Einheitlichkeit ihres Gewichtes sowie ihre Bruchfestigkeit, Friabilität, Zerfallszeit und Wirkstofffreisetzung untersucht.
Die Untersuchungen ergaben, dass sich die Kompressionsprofile der Produkte Uni-Pure WG (National), Povidone K-90 und HPMC ähneln, während die Tabletten aus Povidone K-30 etwas höhere Härten erzielen (Abb. 2). Abbildung 3 zeigt die Zerfallszeiten für die Tabletten. Die mit Stärke als Bindemittel hergestellten Tabletten weisen eine erheblich kürzere Zerfallszeit auf als die Tabletten, die Povidone oder HPMC enthalten. Die Wahl des Bindemittels hat sich als signifikante Variable für die Zerfallszeit der Tabletten herausgestellt. Wie diese Studie zeigt, bietet Uni-Pure WG den Rezepturentwicklern die Möglichkeit zur Herstellung von Tabletten, die starke Bindungseigenschaften aufweisen und dabei eine erheblich geringere Zerfallszeit erreichen als die Produkte, die mit Hilfe der ebenfalls untersuchten synthetischen Trägerstoffe produziert wurden. Das Freisetzungsprofil der Wirkstoffe, die mit Uni-Pure WG granuliert wurden, verbessert sich ebenfalls durch diese Stärke. Tabletten, die Uni-Pure WG als Hilfsstoff enthalten, setzten den Wirkstoff innerhalb von 30 min zu 100% frei und erfüllten damit die USP-Anforderungen. Die Tabletten, die mit Povidone und HPMC als Bindemittel hergestellt werden, zeigen in diesem Versuch niedrigere Wirkstofffreisetzung. Im Vergleich zu herkömmlichen synthetischen polymeren Bindemitteln bietet Uni-Pure WG darüber hinaus auch wirtschaftliche Vorteile.
Uni-Pure DW, eine teilweise vorverkleisterte Maisstärke (lösliche Anteile 10 bis 20%), hat die idealen granulären Eigenschaften, um als Trägerstoff bei der Direkttablettierung zu dienen. Mit einer Schüttdichte von etwa 0,55 bis 0,56 g/ml bietet diese Stärke ein sehr gutes Bindevermögen bei der Direkttablettierung und bei der Feuchtgranulierung. Sie verfügt weiterhin über eine gute Rieselfähigkeit und ein sehr gutes Kompressionsprofil. Uni-Pure DW ist Ph.Eur.- und USP/NF-konform und erzielt auch in Verbindung mit schlecht komprimierbaren Wirkstoffen sehr gute Ergebnisse. In einer zweiten Studie hat National Starch die Funktionalität von direkttablettierten Produkten verglichen, wobei drei Chargen mit Uni-Pure DW und drei weitere Chargen mit einer marktüblichen, vorverkleisterten Stärke hergestellt wurden. Beide Stärkearten wurden in einer Ibuprofen-Rezeptur eingesetzt. Ibuprofen wurde ausgewählt, weil es sich sehr schlecht komprimieren lässt und zudem einen niedrigen Schmelzpunkt und folglich Anhaften an den Werkzeugen aufweist. Die Rezeptur enthielt außerdem Avicel PH 101 als Trockenbindemittel, Magnesiumstearat als Schmiermittel und Cab-O-Sil als Fließreguliermittel. Die Pulver wurden in einem Turbula Mixer 15 min lang gemischt. Magnesiumstearat und Kieselsäure wurden zugegeben und der Mischvorgang für weitere 5 min fortgesetzt. Die Tablettierung fand auf einer vollinstrumentierten Piccola-10-Station-Tablettenpresse statt. Die Daten wurden mit einem Datenaufzeichnungssystem festgehalten.
Bei den Tabletten, die mit Uni-Pure DW hergestellt wurden sind im Kompressionsprofil keine signifikanten Unterschiede zwischen den Chargen feststellbar. Die Tabletten des anderen marktüblichen Stärkeproduktes zeigen unter gleichen Bedingungen größere unerwünschte Schwankungsbreiten. Die Abbildungen 4 a) und b) zeigen die Kompressionsprofile beider Produkte. Es ist deutlich zu erkennen, dass mit der teilweise vorverkleisterten Stärke Uni-Pure DW eine Chargenkonformität im Hinblick auf das Tablettierergebnis zu erwarten ist. Damit wird eine sehr präzise und zuverlässige Tablettenherstellung unter Einhaltung höchster Qualitätsstandards möglich. Ibuprofen-Tabletten, die mit Uni-Pure DW direkttablettiert wurden, zeigten Freisetzungsprofile, die den USP-Anforderungen (80%ige Freisetzung innerhalb von 60 min) vollständig entsprechen.
Uni-Pure DW-L Ph.Eur, USP 7NF ist ebenso wie Uni-Pure DW eine teilweise vorverkleisterte Stärke, hat jedoch einen reduzierten Feuchtigkeitsgehalt von maximal 6% und wird für den Einsatz in Trockenmischungen und zum Schutz von feuchtigkeitsempfindlichen Inhaltsstoffen empfohlen. Es besitzt außerdem eine erhöhte Rieselfähigkeit und kann als Fließreguliermittel und Füllmittel für Hartkapseln oder für die Tablettierung hygroskopischer Wirkstoffe wie Kräuterextrakte und Vitamine eingesetzt werden.
E cav 276
Bindemittel: Uni-Pure WG (National 78-1551)
Povidone* K-30 (Plasdone K 29/32)
Povidone* K-90 (Plasdone K 90 D)
HPMC – Hydroxypropylmethyl-Cellulose (Methocel LV 15)
Rezeptur: Acetaminophen (50,0%)
Lactose, wasserfrei (44,3%)
Bindemittel (5,0%)
Magnesiumstearat (0,5%)
Kieselsäure, hochdispers (0,2%)
Vorbereitung:
? Granulation mit niedriger Schereinwirkung
? Trocknung bis auf Feuchtigkeitsgehalt unter 2%
? Tablettierung auf Piccola Rundläuferpresse (10 Stationen)
? Pressdruck: 4,4 bis 26,6 kN
? Tablettengewicht und -größe: 600 mg, 1,3 cm Durchmesser, flach, facettiert
Rezeptur: Avicel PH 101, mikrokristalline Cellulose (100 mg)
Uni-Pure DW oder herkömmliche Stärke (96 mg)
Cab-O-Sil, hochdisperse Kieselsäure (2 mg)
Magnesiumstearat (2 mg)
Vorbereitung:
? Ibuprofen gesiebt (60 mesh/250µm),
? Avicel PH 101 gewogen und mit der vorverkleisterten Stärke vermengt
? Tablettierung auf Piccola (10 Stationen), eine Station mit 7/16″-Stempel und entsprechendem Gegenstück
? Pressdruck: bis 25,1 kN
? Tablettengewicht: 400 mg
Dr. Fred Heinze
