Qualität lässt sich nicht in ein Produkt hineinprüfen – sie muss in den Prozess hineinkonstruiert werden. Dieses seit Jahrzehnten bekannte Prinzip der pharmazeutischen Qualitätssicherung hat mit dem PAT-Konzept (Process Analytical Technology) eine technische und regulatorische Grundlage erhalten, die kontinuierliche Prozessüberwachung und -steuerung auf Basis messbarer Qualitätsattribute ermöglicht. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) definierte PAT bereits 2004 in ihrer Guidance als ein System, das das Design, die Analyse und die Steuerung pharmazeutischer Herstellungsprozesse durch zeitnahe Messungen kritischer Qualitäts- und Leistungsattribute von Roh- und Zwischen- sowie Fertigprodukten unterstützt. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und der ICH-Standard Q8 greifen diese Prinzipien im Rahmen von Quality by Design (QbD) auf.
PAT ist damit kein einzelnes Messgerät und keine isolierte Softwarelösung, sondern ein methodischer Rahmen, der analytische Verfahren, statistische Auswertung, Prozesswissen und Regelstrategien miteinander verknüpft. Im Kontext von Industrie 4.0 und der zunehmenden Digitalisierung pharmazeutischer Produktionsstätten gewinnt PAT zusätzliche Bedeutung: Sensordaten fließen in digitale Prozesstwin-Modelle, maschinelles Lernen ergänzt klassische multivariate Auswerteverfahren, und kontinuierliche Fertigung (Continuous Manufacturing) setzt funktionierende PAT-Infrastruktur als Voraussetzung voraus.
Kritische Qualitätsattribute als Messziel
Ausgangspunkt jeder PAT-Implementierung ist die Definition der Critical Quality Attributes (CQAs) – also derjenigen physikalischen, chemischen, biologischen oder mikrobiologischen Eigenschaften eines Produkts, die innerhalb definierter Grenzen liegen müssen, um die gewünschte Produktqualität sicherzustellen. Typische CQAs in der Feststoffproduktion sind Wirkstoffgehalt, Partikelgrößenverteilung, Restfeuchte, Schüttdichte oder Tablettenporosität. In der Sterilproduktion können Partikelbelastung, Bioburden oder Füllvolumenschwankungen als CQAs definiert werden.
Die Verbindung zwischen Prozessparametern (Critical Process Parameters, CPPs) und CQAs wird im Rahmen eines Design Space beschrieben – einem multidimensionalen Raum, innerhalb dessen Parameterveränderungen keine nachteiligen Auswirkungen auf die Qualität haben. PAT liefert die Daten, um den Aufenthalt im Design Space in Echtzeit zu verfolgen und bei Abweichungen regelnd einzugreifen. Dieser Ansatz verschiebt die Qualitätssicherung vom analytischen Labor in den Prozessraum selbst.
Spektroskopische und weitere Inline-Messtechniken
Zu den am weitesten verbreiteten PAT-Werkzeugen zählen spektroskopische Verfahren. Nahinfrarotspektroskopie (NIR) eignet sich besonders für die Bestimmung von Wassergehalt, Wirkstoffgehalt und polymorphen Modifikationen in festen und halbfesten Zubereitungen – sowohl inline (Sonde direkt im Prozessstrom) als auch online (Bypassmessung) oder atline (Probe wird entnommen, aber nahe am Prozess gemessen). Raman-Spektroskopie liefert komplementäre Informationen und ist weniger feuchtigkeitsempfindlich, was sie für wässrige Systeme attraktiv macht. Beide Methoden erfordern eine robuste Kalibrierung mit repräsentativen Referenzproben und den Einsatz multivariater Datenanalyse (Chemometrie), insbesondere Partial Least Squares (PLS) Regression.
