Sie sind ein Wachstumstreiber für die Arzneimittelindustrie: hochaktive pharmazeutische Wirkstoffe, kurz HPAPIs. Bis zum Jahr 2022 soll der HPAPI-Markt laut Grand View Research von 11 Mrd. Euro (2014) auf voraussichtlich 24 Mrd. Euro anwachsen. Grund dafür seien in erster Linie Fortschritte in der Tumortherapie und Hormonbehandlung. Eine Studie von Transparency Market Research prognostiziert, dass der globale Markt für hochwirksame Arzneistoffe bis 2018 um durchschnittlich rund 10 % wachsen wird. Im Vergleich dazu wird der Pharmamarkt insgesamt voraussichtlich nur um rund 6 % wachsen. Außerdem laufen in den kommenden Jahren vermehrt Patente für Arzneimittel mit hochpotenten Stoffen aus, sodass auch Generikahersteller ihr Investment in HPAPIs weiter steigern werden. Folglich steigen sowohl in den hochentwickelten Ländern als auch in den Pharmerging Markets die Anforderungen an den Fertigungsprozess. Arzneimittelhersteller müssen sich auf häufigere Produktwechsel einstellen, bei denen toxische und hochaktive Substanzen eine Rolle spielen. Hierbei besteht grundsätzlich das Risiko, dass sich Wirkstoffrückstände in der Anlage auf andere Produkte übertragen. Die Toleranzen für solche Fälle von Kreuzkontamination liegen im Falle von HPAPIs jedoch nahezu bei null.
Angesichts dieser Prognosen verwundert es kaum, dass das Thema Kreuzkontamination auch stärker in den Fokus der Regulierungsbehörden gerückt ist. Es taucht unter anderem in den 2015 überarbeiteten Kapiteln 3, 5 und im Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens auf. Die Passagen betonen die Verantwortung von Unternehmen, toxikologische Bewertungen vorzunehmen und ein umfassendes Risikomanagement gegen Kreuzkontamination einzuführen.
Die erforderliche Reinigungsvalidierung stellt allerdings für viele Unternehmen eine Herausforderung dar. Bisher war es zum Beispiel üblich, als Höchstwert für tolerierbare Rückstände ein Tausendstel der therapeutischen Dosis festzulegen. Verbreitet war auch die Regel, dass in einem Medikament maximal 10 ppm eines anderen Produktes enthalten sein dürfen. Mit den neuen Anforderungen werden jedoch die bisherigen Akzeptanzkriterien nach und nach obsolet, da sie die konkreten Wirkstoffe nicht hinreichend berücksichtigen.
Stattdessen ist ein neuer Grenzwert auf dem Vormarsch in die pharmazeutische Praxis: der PDE- (Permitted Daily Exposure) oder alternativ ADE-Wert (Acceptable Daily Exposure). Er definiert die Dosis, die nach aller Wahrscheinlichkeit auch dann keine unerwünschten, adversen Effekte zeigt, wenn eine Person ein Leben lang dieser Dosis ausgesetzt ist. Hinweise für die Berechnung solcher Grenzwerte können Anwender zum Beispiel aus dem Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens ableiten. Die zugehörige PDE-Leitlinie gilt seit dem 1. Dezember 2015 für Firmen, die Humanarzneimittel oder Human- und Tierarzneimittel herstellen. Seit dem 1. Juni 2016 betrifft sie auch Betriebe, die ausschließlich Tierarzneimittel produzieren. In vielen Unternehmen muss die Expertise für die noch junge Validierungsmethode allerdings erst aufgebaut werden.
